2010年1月25日，由刘诗诗出演的古装神话剧《白蛇后传》播出，而她则在剧中饰演了才貌双绝的画中仙尹双双；2月14日，与胡歌、霍建华、杨幂等联袂主演的仙侠剧《仙剑奇侠传三》上星播出，而她则在剧中饰演具有双重性格的龙葵，一个是温柔文雅的蓝葵和另一个是刁蛮泼辣的红葵，该剧在播出后则以平均收视率百分之1.245的的成绩取得全国同时段电视剧收视第一，刘诗诗个人也因此获得了更多关注；7月12日，其参演的古装武侠剧《倚天屠龙记》上星播出，她在剧中饰演了杨过与小龙女的后人黄衫女子。
2011年1月1日，与霍建华联袂主演的古装武侠剧《怪侠一枝梅》上星播出，她在剧中饰演了个性爽朗、酷帅傲气的燕三娘，该剧播出后各大视频网站点击率排名第一。9月10日，刘诗诗领衔主演的古装宫廷剧《步步惊心》在湖南卫视首播，该剧在播出期间一直稳居全国同时段收视率冠军的位置，同时也获得了近3亿次的网络播放量，刘诗诗个人则凭借该剧获得第18届上海电视节白玉兰奖互联网观众票选最具人气女演员、华鼎奖最受媒体欢迎女演员、第6届腾讯星光大典内地年度女演员以及第2届中国大学生电视节最受喜爱电视剧女演员等多个奖项。
2012年，刘诗诗尝试多方面发展，将重心转向了大银幕；3月31日，由她参演的励志电影《下一个奇迹》上映，而其则在片中饰演了单纯而又美丽的女孩李佳怡，这是她的首部大荧幕作品。7月，刘诗诗主演的古装玄幻仙侠剧《轩辕剑之天之痕》在湖南卫视首播，该剧播出后则以平均收视率百分之1.617，市场份额百分之7.16的成绩取得全国同时段电视剧收视第一，截止8月31日数据统计，此剧网络播放量突破20亿，成为史上第9部网络点击播放总量超过20亿的电视剧，而刘诗诗则凭借该剧获得国剧盛典年度最具人气女演员奖。同年，刘诗诗还担任第九届金鹰电视艺术节的金鹰女神，成为金鹰节历史上的第四位金鹰女神。
2013年1月21日，刘诗诗在《南都娱乐周刊》举办的新生代四小花旦的评选活动中共同当选为新“四小花旦”，而她在评选中则获得了70分的最高综合分；随后，她在福布斯中国名人榜中从前一年的第99名升至第57位；6月21日，与文章、李连杰合作主演的动作喜剧片《不二神探》全国公映，刘诗诗在片中饰演了善良努力、对艺术心怀梦想的女演员刘金水，该片上映三天票房便破亿，总票房则达到了近3亿人民币的成绩；7月4日，与黄晓明、吴秀波、林心如合作出演了古装传奇剧《精忠岳飞》，并在剧中饰演了楚楚动人、温婉娴静的高宠之妻杨氏。
2014年4月22日，继续主演步步惊心系列《步步惊情》，而她则在剧中一人分饰两角，分别饰演了平面设计师张晓和骄傲成熟、妩媚的模特儿蓝兰，该剧播出后则以平均收视率百分之1.1899，市场份额百分之3.356的成绩取得全国同时段电视剧收视第一；随后，刘诗诗在福布斯中国名人榜中继续保持上升，排名第25位。
2016年2月13日，由其领衔主演的古装传奇励志剧《女医·明妃传》首播，该剧播出后则以平均收视率百分之2.007，市场份额百分之5.118的成绩取得全国同时段电视剧收视第一，而她则凭借该剧获得首届中国电视剧品质盛典年度最具影响力演员。
