2005年，刘恩佑首次触电，参演了张进战执导的军旅剧《大校的女儿》，从而正式进入演艺圈。
2006年，主演刘浩执导的剧情电影《底下》，在片中担纲男主角，饰演贾豪，这是他的首部电影作品。
2007年，与金莎、杨贵媚、杨烁合作主演青春励志情感剧《幸福的眼泪》，在剧中饰演男主角顾亦航。
2008年，出演古装剧《天地民心》，在剧中饰演祈元白；同年，推出个人单曲《可不可以不爱你》；此外，他还参演了古装历史剧《春秋淹城》。
2009年，与霍思燕、李晨联袂主演都市情感剧《孽缘》，在剧中饰演事业有成的男二号郭浩东；同年，与贾静雯、吴秀波、韩青合作出演家庭情感剧《大爱无敌》，在剧中饰演男主角谢永康的弟弟谢永健；此外，他还担任了金莎《这种爱》MV的男主角。
2012年，电影《擒爱记》，在片中饰演明远（Eric）；同年，出演年代情感剧《青春烈火》（原名《雅典娜女神》），在剧中饰演纳兰东；6月15日，其主演的爱情悬疑电影《蓝调海之恋》上映；12月17日，其出演的古装言情剧《美人无泪》在江苏卫视首播，在剧中饰演女主角。
2013年，与韩雪、王琳、叶童、陈翔联合主演年代悬疑爱情剧《淑女之家》，在剧中饰演简东平；7月4日，其出演的古装剧《精忠岳飞》上星播出，在剧中饰演柴桂；11月18日，与周知搭档主演的抗战剧《尖锋》首播，在剧中饰演廖武。
2014年，与郑亦桐搭档主演战争剧《擒蛇》，在剧中担纲男主角，饰演乔山虎；同年，与王志文、朱丹、陈好合作主演都市家庭轻喜剧《待嫁老爸》，在剧中饰演黄凯迪；之后，与吕一、林伊婷、何明翰联袂主演抗战剧《刀光枪影》（原名《大道天行》），在剧中饰演高天行[。
2015年，出演都市情感剧《亲密搭档》，在剧中饰演马勇，并挑战了男扮女装的戏份；同年，出演民国情感剧《烟花易冷》，在剧中饰演男主角易思文；之后，与何晟铭、娄艺潇合作主演年代情感剧《忘情歌》，在剧中饰演玩世不恭的男主角高文中。
2016年1月8日，其主演的民国悬疑轻喜剧《煮妇神探》在浙江卫视首播，在剧中饰演张正；同年，出演抗战剧《李三枪》，在剧中饰演心男主角李三枪；之后，出演查尔斯·马丁执导的动作电影《极智追击》 。
2017年，出演年代传奇剧《好汉》，在剧中担纲男主角，饰演钱府大少爷钱泽华。
