2000年，与众多主持人同台主持中央电视台春节联欢晚会及春节歌舞晚会；还主持了中央电视台综艺频道歌唱比赛节目《星光无限》以及中文国际频道《中国文艺·世纪回声》。
2002年，赵子琪离开央视主持人岗位，转型进入影视圈；同年在赵宝刚执导的爱情电视剧《拿什么拯救你，我的爱人》中饰演程瑶。
2003年，主演爱情电视剧《别了，温哥华》，扮演敏感、脆弱又饱受摧残的任晓雪，凭借该角色获得第四届中国电视艺术“双十佳”评选十佳演员奖。
2004年，在电视剧《重返上海滩》中分别饰演侦探毕凡的妻子雪如、雪如的表妹林曼华。
2005年，赵子琪在悬疑侦破题材电视剧《录像带》中饰演女罪犯，与廖凡演绎了一段爱情故事；还与任泉等人主演悬疑剧《危情24小时》，饰演警察曾燕。
2006年初，与潘长江出演了喜剧电影《杨德财征婚》；10月，在献礼长征胜利的电影《我的长征》中饰演贺子珍。
2007年2月，在家庭伦理剧《廖家》饰演林茵；3月，主演情感电视剧《花开有声》，饰演盲女兰子；4月，还在古装剧《县令黄马褂》中饰演美女柳青。
2008年5月，出演讲述中国奥运第一人刘长春的电影《一个人的奥林匹克》；9月，与任泉、苗圃共同主演情感伦理剧《婚内外》，剧中饰演任泉的妻子莫荔；同时还与刘烨、沙溢共同主演生活情感剧《我们生活的年代》，扮演袁浩东的妻子林紫云。
2009年4月，与陆毅、王珞丹共同主演青春励志剧《我的青春谁做主》，饰演赵青楚；5月31日，赵子琪重回主持台，担任光线传媒节目《娱乐现场》主播。
2010年1月，与贺军翔、邓家佳、王丽坤等人出演民国悬疑剧《无间有爱》，饰演乔小芝；8月，与林峰、刘松仁等人出演香港TVB与上海SMG合拍的商战剧《摘星之旅》，饰演海星的助理方丽京。
2011年6月，主演红色偶像剧《新四军女兵》；8月，与田海蓉、苗侨伟等人出演都市情感剧《金枝玉叶》，扮演玉璇；12月，在翻拍自海岩同名小说的电视剧《新永不瞑目》中担任女主欧庆春。
2012年4月，在都市情感剧《一日夫妻百日恩》扮演女主角简小菲；7月，与殷桃、祖峰等人主演都市时尚剧《时尚女编辑》，饰演安。
2013年6月，在贾一平执导的都市情感剧《幸福保卫战》中饰演女一号设计师董芳。
2014年，再度与涂松岩合作主演都市情感轻喜剧《七年不痒》，扮演朱莉安。同年在其主演的都市情感喜剧《酷爸俏妈》中饰演苏芸。
2015年1月29日，主演青春励志情感剧《长大》首播，饰演林念初，与陆毅合作演绎一对婚姻出现危机的爱人。同年4月13日，主演的都市轻喜剧《酷爸俏妈》上星首播。6月，与闫妮、许亚军、张晨光联袂主演的都市亲情时尚电视剧《太太万岁》在北京开拍。
2016年7月31日，与李宗翰搭档主演刑侦剧《谜砂》，演绎高冷检察官林冰，外冷内热、充满正义执着。
